ПОПЫТКА ОБЪЕКТИВИЗАЦИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА  И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Модников О.П., Родионов В.В., Семенов В.Д.
Кафедра онкологии Ульяновского государственного университета,
Ульяновский областной онкологический университет

Рак молочной железы одна из наиболее злободневных проблем современной онкологической клиники. Это связано с рядом факторов. Прежде всего с высокой заболеваемостью. Наибольшая заболеваемость РМЖ (80-100 на 100 000 женского населения) приходится на такие страны, как Великобритания, Дания, Канада, США (24,20). По экспертным оценкам, проведенным  (ВОЗ), к 2000 году в мире будет ежегодно регистрироваться от 800 тыс. до 1 миллиона вновь заболевших РМЖ, женщин. В России заболеваемость РМЖ ниже и составляет 33,5 на 10 000 женского населения. Причем каждый год число больных РМЖ увеличивается на 3%, а в старших возрастных группах на 7%, что в целом составляет свыше 34 тысяч больных ежегодно (15,16,17). По уровню заболеваемости лидируют крупные города России: Санкт-Петербург (47,5 на 100 тыс. населения) и Москва (43,1 на 100 тыс. населения). Заболеваемость РМЖ на территории Ульяновской области несколько ниже, чем в России - 32,7 на 100 тыс. населения. Хотя  область не является исключением: прирост заболеваемости РМЖ за последние 20 лет составил 17,3% (7).
        В связи с неуклонным ростом заболеваемости увеличилось и число умерших от РМЖ. Смертность составила 13% от общего числа умерших от рака (13). Основная причина смерти больных РМЖ - метастазирование. По данным Н.А.Камчатовой (1986) в течение 5 лет после радикального лечения от генерализованного метастазирования умирают от 33 до 57% больных. 
        Наиболее часто РМЖ метастазирует в кости. Именно РМЖ  дает 70% всех метастазов в кости при онкологических заболеваниях (23). По данным разных авторов частота метастазирования РМЖ в кости составляет от 13,5% до 85%. Столь большая разница объясняется тем, что если в одних случаях частота метастазирования рассчитывалась на основе всего массива больных РМЖ (1,3,8,20), то в других - по аутопсии (2,6,18,21,32).
Боль является наиболее частым симптомом метастатического поражения костей и встречается у 70-80% всех больных (33,30). В связи с этим лечебные мероприятия в первую очередь бывают направлены на борьбу с болевым синдромом. Но прежде, чем облегчить страдания больной, врач задается вопросом: а как оценить интенсивность боли, чтобы назначить адекватную терапию, а затем проконтролировать эффективность лечения? Основные методики, которые широко используются в настоящее время, базируются на субъективной оценке интенсивности боли. Для этого чаще всего используются специальные оценочные линейки, с помощью которых сам пациент оценивает интенсивность боли. Эти методы не всегда устраивают врача, ибо восприятие боли различными пациентами бывает различным и во многом зависит от личностных характеристик самого больного. В связи с этим остро стоит вопрос о возможности объективной оценки болевого синдрома. 
Выдающийся отечественный физиолог Г.Н.Кассиль (1969) в ряде своих фундаментальных исследований, посвященных  проблеме физиологии боли, указывает, что при болевом раздражении в крови и тканевой жидкости могут быть обнаружены чрезвычайно активные химические вещества, которые током крови разносятся во всему организму и оказывают определенное действие на его клетки и органы. К этим веществам в числе прочих относят и гормоны. В многочисленных экспериментальных исследованиях, проведенных физиологами, было установлено, что железы внутренней секреции  почти мгновенно реагируют на боль и отвечают либо усилением, либо ослаблением синтеза и секреции гормонов. Они получают соответствующие сигналы из мозговых структур и отвечают на них изменением продукции тропных гормонов. Все железы внутренней секреции отвечают на боль, но каждая из них реагирует по-своему. В первую очередь на болевое воздействие отвечают 4 железы нашего организма, это -  гипофиз, щитовидная железы, надпочечники и поджелудочная железа. Наиболее известна реакция мозгового слоя надпочечников, заключающаяся в гиперсекреции адреналина. Этот гормон называют универсальным, а иногда и аварийным или гормоном стресса. Клетки, образующие адреналин находятся во внутреннем мозговом слое надпочечников, его следует отличать от гормонов наружного слоя надпочечников - кортикостероидов. Адреналин, подобно действию симпатической нервной системы,  возбуждает организм, усиливает деятельность большинства его органов. С другой стороны, важнейшее значение для сохранения нормальной деятельности  организма при сильном болевом раздражении имеют гормоны коры надпочечников - кортикостероиды. Это группа гормонов, которая в обязательном порядке реагирует на болевое раздражение. Особое значение занимают кортикостероиды в системе компенсаторных механизмов, при помощи которых организм восстанавливает нарушенный гомеостаз. 
Одним из центральных образований эндокринной системы человека является гипофиз. Гипофиз часто называют ведущей или даже главной железой внутренней секреции. Его гормоны принимают участие практически во всех жизненных функциональных процессах  и оказывают непосредственное влияние на деятельность желез внутренней секреции. В современной литературе имеется немало исследований, посвященных изучению тех или иных сторон гормонального гомеостаза у больных при травме и шоке. Очень интересные данные в этом отношении получены учеными НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (10). Авторами была изучена секреция пролактина у больных РМЖ и тела матки в предоперационном периоде и на различных этапах оперативного вмешательства с учетом метода анестезии. В результате исследования установлена выраженная гиперпролактинемия, превышающая исходный уровень в 10-20 раз на всех этапах оперативного вмешательства. Данная работа нашла продолжение в исследованиях Б.Б.Султангазиевой (1990). Автору удалось установить, что хирургическое вмешательство и комплекс негативных факторов, присущих ему, оказывают влияние на деятельность гипофиза у больных раком эндометрия. Имелась реакция на хирургический стресс со стороны кортикотропина и гипофизарных гонадотропинов - лютотропина и фоллитропина. Но, в первую очередь и наиболее активно реагировали опять лактотрофы гипофиза. Но, что такое болевой синдром? Это не что иное, как стрессорное состояние, на которое должны реагировать “стрессорные” гормоны гипофиза. Таким образом, определяя концентрации данных гормонов в плазме, можно разработать объективные критерии тестирования уровня болевого синдрома. Чем характеризуется физиологическая роль   пролактина? Это гормон, активно реагирующий на любое стрессорное воздействие, вместе с тем гиперпролактинемия один из канцерогенных факторов, роль которого изучена достаточно хорошо. По данным ряда авторов (14,19) высокий уровень пролактина у больных РМЖ является неблагоприятным прогностическим фактором, да и в возникновении этой опухоли гиперпролактинемии принадлежит не последнее место. Таким образом, у нас появилась гипотеза о возможности использования оценки концентрации пролактина в сыворотке крови, как маркера “стрессорной” ситуации, который может объективно реагировать на выраженность болевого синдрома. Если это так, то такой тест дает нам в руки уникальную возможность создания объективного критерия “уровня боли”. Кроме того, мы решили предпринять попытку использовать его для мониторинга течения заболеваний. Для целей мониторинга и прогноза применяются и опухолевые маркеры. Изучение прогностических возможностей опухолевых маркеров при РМЖ выявило, что показателем распространенности и прогрессирования следует считать РЭА (11,9,26,25,27), ТПА (31,22,29), MCA (28), CA 15-3 (31,22,29). Изменение уровней указанных маркеров достаточно хорошо изучено при оценке адекватности и эффективности лечения первичного рака молочной железы. Использование же опухолевых маркеров для оценки эффективности лечения и мониторинга больных метастатическим  РМЖ, и прежде с метастазами в кости, на данный момент остается недостаточно изученным.

Материал и методы исследования
В соответствии с поставленной задачей мы провели анализ концентрации пролактина и кортизола в сыворотке крови больных РМЖ с наличием или отсутствием метастатического поражения костей скелета. Анализ проведен в сопоставимых группах у 57 больных, получивших радикальное лечение 6 - 12 месяцев назад. У 26 из этих больных, в эти сроки были выявлены метастатические поражения костей скелета и у 31 не обнаружено ни метастатического поражения, ни других клинико-лабораторных или инструментальных признаков рецидива или прогрессии опухолевого процесса.
Для выполнения поставленных целей мы так же провели изучение концентрации СА-15-3 и МСА у 21 больной РМЖ, прошедших радикальное комплексное лечение. Время после окончания его колебалось от 6 до 12 месяцев. У 9 больных в эти сроки были выявлены метастатические поражения костной системы и у 12 при клиническом, лабораторном и инструментальном исследовании признаков рецидива или генерализации процесса обнаружено не было.
В работе использован комплекс аппаратуры для иммуноферментного анализа  фирмы Labsistem. ИФА проводили с помощью тест-наборов фирмы  Hoffman-La-Roshe.

Результаты исследования и их обсуждение
Как следует из полученных данных, у больных РМЖ имело место некоторое повышение концентрации пролактина в сыворотке крови при сравнении с группой практически здоровых женщин. Это превышение не было значительным, однако при статистическом анализе оно было достоверным (Р0.05). Аналогичная картина отмечена и в отношении базальной концентрации кортизола в сыворотке крови у исследуемой группы больных. Наличие метастатического поражения костей скелета влечет за собой увеличение базальной секреции, как пролактина, так и кортизола, причем это увеличение довольно значительно. Необходимо отметить, что статистический анализ указывает на присутствие вполне достоверного различия в показателях базальной концентрации пролактина и кортизола при сопоставлении как с контролем (практически здоровые женщины) так и при сопоставлении исследуемых групп больных РМЖ между собой (Р0.05).

Таблица 1

Концентрация пролактина и кортизола у больных раком молочной 
железы при наличии метастатического поражения костей

№/n	Группа обследованных	Пролактин (мед/л)	Кортизол
(нмоль/л)	
1.	Здоровые	324,  29,1	381,9  26,9	
2.	Больные РМЖ без метастазов в кости	411,7  19.7
Р<0,05	464,5  22,1
Р<0,05	
3.	Больные РМЖ с метастазами в кости	544,7  32,1
Р<0,05	597,9   29,7
Р<0,05	

	Таким образом, метастатическое поражение костей скелета влечет за собой активизацию деятельности лактотрофов гипофиза и увеличивает базальную секрецию гормонов коры надпочечников, в частности кортизола. Естественно, нас заинтересовала проблема поиска причинной связи в изменении показателей гормонального статуса больных  в связи с наличием метастатического поражения костной системы. Гиперфункция лактотрофов гипофиза и коры надпочечников - реакция на прогрессирование опухолевого процесса? Или же это реакция на процессы, связанные со спецификой метастатического поражения костей - наличием выраженного болевого синдрома? Пытаясь найти приемлемый ответ, мы провели анализ концентрации изучаемых гормонов у больных, получивших лечение по поводу метастатического поражения костей. Была изучена базальная концентрация пролактина и кортизола до начала специального, как правило, химиолучевого лечения, в середине курса лечения, непосредственно после его окончания, а так же через 1 и 3 месяца после химиолучевой терапии (рис. 1).

 	Концентрация пролактина достоверно снижалась к моменту окончания лечения, хотя уже в середине курса его имелась тенденция к уменьшению продукции данного гормона. Через 1 - 3 месяца сохранялась эта гормональная ситуация. В отношении концентрации кортизола у этих же больных, данные еще более наглядны, так как уже на середине курса отмечено достоверное уменьшение его базальной секреции, сохранявшееся затем как после окончания лечения, так и в сроки 1 и 3 месяцев после его окончания.
Мы так же провели анализ зависимости уровня базальной секреции пролактина и кортизола и выраженности болевого синдрома у больных РМЖ с метастатическим поражением костей. Всего можно выделить 3 группы больных в зависимости от концентрации пролактина или кортизола. В первой группе отмечен очень высокий уровень изучаемых гормонов, во второй - средний и в третьей - достаточно низкий. Из представленных  данных видно, что имеется вполне определенный параллелизм между уровнем выраженности болевого синдрома и концентрацией пролактина и кортизола в сыворотке крови (рис. 2). 

Рисунок 2

	Таким образом, болевой синдром у больных раком молочной железы с метастатическим поражением костей скелета сопровождается увеличением уровня базальной секреции таких “стрессорных” гормонов как пролактин и кортизол. Под влиянием специального лечения, при снижении уровня болевого синдрома, отмечается снижение концентрации изученных гормонов в сыворотке крови больных РМЖ. 
	Большая проблема - оценка возможностей применения нового класса биологически активных веществ - “опухолевых маркеров” для диагностики, скрининга, мониторинга и прогноза РМЖ. Мы предприняли попытку использования тестирования “опухолевых маркеров” для оценки эффективности лечения метастатических поражений костной системы  и контроля уровня болевого синдрома. В качестве маркеров мы использовали МСА и СА-15-3.
Сопоставляя средние величины концентрации СА-15-3 и МСА в анализируемых группах пациенток, мы отметили весьма интересную закономерность (рис. 3).

Рисунок 3

 	Оказалось, что при наличии метастатического поражения костной системы достоверно увеличивается средняя концентрация обоих опухолевых маркеров в сыворотке крови. Таким образом, данный тест может служить дополнительным средством для оценки генерализации опухолевого поражения у больных РМЖ. 
	Естественно, нас интересовал вопрос о возможности использования теста на наличие опухолевых маркеров для оценки эффективности специального лечения костных метастазов РМЖ. В данном случае  необходимо выделить два аспекта. Первый - это объективная оценка лечебного эффекта и второй - это оценка субъективная, базирующаяся на уменьшении болевых ощущений. Другими словами, мы задались целью выяснить - может ли оценка концентрации опухолевых маркеров служить тестом для объективизации болевого синдрома. Анализ полученных результатов позволяет говорить лишь о некоей тенденции в снижении концентрации опухолевых маркеров в динамике лечения костных метастазов при РМЖ. И то - эта тенденция имеет место лишь для такого маркера как СА-15-3. Мы говорим о тенденции, так как статистически достоверного различия в концентрации опухолевых маркеров нами выявлено не было. Возможно это связано с малым сроком наблюдения и в дальнейшем мы намереваемся более детально изучить этот вопрос и проследить концентрацию опухолевых маркеров в различные сроки после лечения костных метастазов у больных, имеющих различную эффективность этого лечения. 
	В отношении концентрации опухолевых маркеров, как критерия болевого синдрома. Каких-либо параллелей мы, к сожалению, не смогли получить, ибо снижение интенсивности болевого синдрома никак не коррелировало с концентрацией МСА или СА-15-3 в сыворотке крови больных РМЖ, получающих лечение по поводу метастатического поражения костной системы. 

Заключение
Таким образом, базальная концентрация таких “стрессорных” гормонов как пролактин и кортизол объективно отражает уровень болевого синдрома и его динамику в процессе лечения и служит надежным маркером "общей боли” у больных раком молочной железы с метастатическим поражением костей скелета. Динамика концентрации опухолевых маркеров МСА и СА-15-3 может служить критерием оценки эффективности терапии костного метастатического очага у больных раком молочной железы.
Ответив на часть поставленных вопросов, перед нами встали новые. Вот некоторые из них. В какой степени коррелируют между собой динамика интенсивности болевого синдрома и динамика концентрации пролактина и кортизола в процессе лечения костных метастазов? Можно ли создать оценочную шкалу болевого синдрома с использованием вышеперечисленных гормонов? Возможно ли использование ингибиторов пролактина (парлодел) в качестве анальгезирующего препарата? Насколько необходимо назначение парлодела для подавления пролактинемии, как фактора канцерогенеза? Для того, чтобы ответить на поставленные вопросы нам предстоят дальнейшие исследования.

Литература:
1.	Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. -М.: Медицина,-1984.- С. 97-145. 
2.	Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. - М.: Медицина,-1985.-272с.
3.	Брюзгин В.В.  Хронический болевой синдром  у онкологических больных ( организационно - методические аспекты) // Дисс.     Докт. мед. наук. - М., 1993. 
4.	Кассиль Г.Н. Наука о боли. М.: Медицина,-1969.-298с. 
5.	Камчатова Н.А. Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в кости// Дисс. ... канд. мед. наук.-М.- 1980.- 170с. 
6.	Левшин В.Ф. Метастазы рака молочной железы по данным вскрытий// Вопр. онкологии.- 1970.- №7- С. 23-28. 
7.	Модников О.П., Семенов В.Д., Биктимиров Т.З. Развитие системы паллиативного лечения в Ульяновском регионе// Современные тенденции развития здравоохранения. Тез. XXXII научн.-практич. Конф. Врачей Ульяновской области.-Ульяновск-1997.- С. 500-501. 
8.	Моисеенко В.М., Блинов Н.Н. Метастатическое поражение костей при солидных опухолях и возможности использования клодроната (бонефос) в клинической онкологии// Вопр. онкологии.- 1996.- №2.- С. 17. 
9.	Полевая Е.Б., Иванов В.М., Колосова Т.Л., Габуния Р.И., Чинарева И.В. Радиоиммунологический тест на раковоэмбриональный антиген в оценке эффективности лечения больных раком молочной железы// Вопр. онкологии.- 1984.- №4.- С. 23-29. 
10.	Поздняков В.В., Бобров Ю.Ф., Семиглазов В.Ф., Бохман Я.В. Уровень пролактина в крови у больных раком молочной железы и эндометрия во время хирургического вмешательства// Вопросы онкологии. - 1984.- №2.- С. 9-14. 
11.	Ременник Л.В. Маркеры опухолей молочных желез человека//Эксперим. онкология.- 1985.- №4.- С. 19.
12.	Султангазиева Б.Б. Влияние хирургического вмешательства и парлодела на эндокринный статус и метаболизм циклических нуклеотидов у больных опухолями матки// Дисс...канд. мед. наук.- Фрунзе.- 1990.-  226с. 
13.	Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году. М.: Медицина.- 1997.- 192с. 
14.	Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. М.: Медицина.- 1989.- 176с. 
15.	Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Злокачественные новообразования в Российской Федерации в 1993 году. М.: Медицина, 1995.
16.	Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Основные показатели состояния онкологической помощи населению России в 1994 году.- М.: Медицина.- 1995.
17.	Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 1995 году.- М.: Медицина.-1996.- 184с. 
18.	Carty N.G., Foggiti A., Hamilton C.R. Patters of clinical metastases in breast cancer and analysis of 100 patients// Eur. J. Surg. Oncol.- 1995.- 21 (6).-P. 607-608. 
19.	Chan P., Cohen L. Effect of dieraty fat antiestrogen and antiprolactin on the development of mammary tumor in rats// J. Nation. Cancer Inst.- 1974. - № 52.-P. 25-31. 
20.	Coleman R.E., Rubens R.D. The clinical course of bone metastases from breast cancer// Brit. J. Cancer.- 1987.- 55.-P. 61- 66. 
21.	Coleman R.E., Rubens R.D., Fogelman J. The bone scan flare following systemic therapy for bone metastases// J. Nucl. Med.- 1988.- 29.-P.1354-1359. 
22.	Francini G. Montagnani M., Petrioli R. Comparison between CEA, TPA, CA 15/3 and hydroxyproline, alkaline phosphotase in the follow - up of bone metastases in breast cancer// Int. J. Biol. Markers.- 1990.- 5 (2).-P.65-72. 
23.	Galasko C.S.  Incidence and distribution of bone metastases//  Clin. Orthop.- 1986.- 210.-P.14-21. 
24.	Hoogstraten B. Adriamycin  (NSC-123127) in the treatment of advanced breast cancer: studies by the Southwest Oncology Group// Cancer Chem. Rep.- 1980. - Part 3, 6.- № 2.-P. 329-496. 
25.	Hortobahyi G.N., Frifsche H.A. Carcinoembrionic antigen in brest cancer// Cancer Bull.- 1985.- V. 37.- № 2.-P.58-60. 
26.	Horton Y. Follow-up of breast cancer patients// Cancer.- 1984.- V. 53.-  3.-P.790-797. 
27.	Loprinzi C.L., Tormey D.C., Rasmussen P. et al. Prospective evalution of carcinoembryonic antigen levels and alternating chemotherapeutic regimens in metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol.- 1986.- 4.-P.46-56.
28.	Mughal  A.W., Hortobagyi G.N., Fritsch H.A. et al. Serial plasma carcinoembryonic antigen level measurements during treatment of metastatic breast cancer// J.A.M.A.- 1983.- 249.-P.1881-1886. 
29.	O`Brien D.P., Horgan P.G., Gough D.B. CA 15-3: a reliable indicatos of metastatic bone disease in breast cancer patients// Ann. R. Coll. Surg. Engl.- 1992.- 74 (1).-P. 9-11. 
30.	Radbruch L., Zech D., Grond S. Therapy for symptomatic pain in advanced breast cancer// Geburtshilfe Frauenheilkd.- 1992.- 52 (7).-P.404-411. 
31.	Shinozaki T., Chifira M. Diagnosis of skeletal metastases by serum tumor markers// Nippon. Seikeigera Gakkai Zasshi.- 1991. 65 (8).-P.441-446. 
32.	Stoll B.A. Does the malygnancy of breast cancer vary with age?// Clin. Oncol.- 1976.- V. 2.- № 1.-P.73-80. 
33.	Twycross R.G., Fairfield S. Pain in far-advanced cancer//Pain.-1982.- 14.-P. 303-310. 

«Паллиативная медицина и реабилитация. – 2000. – №3. – С. 5-11»