ПЕРВЫЙ ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ  В ЛЕЧЕНИИ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
О.П. Модников, Г.А. Новиков, В.В. Родионов.

Кафедра онкологии медицинского факультета Ульяновского государственного
 университета,
Российский центр лечения хронических болевых синдромов у онкологических больных при МНИИОИ им. П.А.Герцена, г. Москва

Рак молочной железы одна из наиболее злободневных проблем современной онкологической клиники. Это в первую очередь связано с высокой заболеваемостью. Наибольшая заболеваемость РМЖ (80-100 на 100 000 женского населения) приходится на такие страны, как Великобритания, Дания, Канада, США 17,12. По экспертным оценкам, проведенным  (ВОЗ), к 2000 году в мире будет ежегодно регистрироваться от 800 тыс. до 1 миллиона вновь заболевших РМЖ, женщин. В России заболеваемость РМЖ ниже и составляет 33,5 на 10 000 женского населения. Причем каждый год число больных РМЖ увеличивается на 3%, а в старших возрастных группах на 7%, что в целом составляет свыше 34 тысяч больных ежегодно 7,8,9.
        В связи с неуклонным ростом заболеваемости увеличилось и число умерших от РМЖ. Смертность составила 13% от общего числа умерших от рака 5. Основная причина смерти больных РМЖ - метастазирование. По данным Н.А.Камчатовой (1986) в течение 5 лет после радикального лечения от генерализованного метастазирования умирают от 33 до 57% больных. 
        Наиболее часто РМЖ метастазирует в кости. Именно РМЖ  дает 70% всех метастазов в кости при онкологических заболеваниях 15. По данным разных авторов частота метастазирования РМЖ в кости составляет от 13,5% до 85%. Столь большая разница объясняется тем, что если в одних случаях частота метастазирования рассчитывалась на основе всего массива больных РМЖ 1,2,6,12,25, то в других - по аутопсии 9,11,13,5,30.
Болевой синдром, патологические переломы, нарушение двигательной функции- вот удел больных РМЖ с метастазами в кости. Встает вопрос- а каков выход из создавшейся ситуации? Правомерно ли положение, когда эти больные признаются безнадежными и представляются сами себе, имея в перспективе ужасные боли и смерть в муках? Или же врачи онкологи, используя весь арсенал специфической противоопухолевой терапии, могут облегчить их страдания? Тем более, что их возможности расширились с внедрением в практику терапии открытыми радиоизотопами.
Радиоизотопы имеют либо природное происхождение, либо являются продуктом ядерной реакции. Они неустойчивы и распадаются на дочерние элементы с высвобождением ионизирующего излучения. Продукты распада можно объединить в три категории ионизирующего излучения:
 - частицы, которые обладают высокой биологической активностью, но и достаточно низкой проникающей способностью (50-60 нм);
 - частицы, которые имеют такую же биологическую активность, что и рентгеновские лучи и проникающую способность в несколько миллиметров;
 - лучи, которые  также имеют такую же биологическую активность, что и рентгеновские лучи, но обладают уже проникающей способностью в несколько метров.
Большинство изотопов, которые используются в клинической практике являются  - и  - излучателями.  - лучи могут быть визуально зарегистрированы с помощью гамма - камеры, что позволяет определить зоны захвата изотопа в  метастатических очагах. Но из-за распространения лучей за пределы тела они требуют решения радиопротекторных проблем. 
Изотоп должен обладать высокой специфической активностью. Другими словами, элемент с высокой специфической активностью может использоваться в небольших количествах для достижения соответствующей дозы излучения. С другой стороны элемент с низкой специфической активностью будет требовать значительно большего количества для достижения такой же дозы излучения.
Главное преимущество радиоизотопной терапии заключается в том, что это системное лечение, которое в равной степени воздействует как на манифестирующие, так и на субклинические метастатические очаги. Сравнивая с методом “широкопольной” дистанционной лучевой терапии, становится очевидным, что метод изотопной терапии менее токсичен и более прост - банальная инъекция в сравнении со сложным наружным облучением. Необходимо отметить, что защитные мероприятия в равной степени носят комплексный характер. Подтверждение того, что изотоп попал в организм и произойдет захват препарата в костях, можно осуществить в ряде случаев с использованием гамма-камеры.
Но, говоря о достоинствах радиоизотопной терапии необходимо остановиться и на недостатках этого метода. Главная причина токсичности лечения связана с диффузным поглощением радиоизотопной дозы костным мозгом, в результате чего могут произойти значительные повреждения стволовых ростков. Радиобиологические эффекты лечения радиоизотопами отличаются от таковых при наружном облучении: эта доза облучения подводится в течение  продолжительного периода времени, но доза облучения при этом остается низкой. Низкая доза облучения биологически менее эффективная, чем высокая и позволят  опухолевым клеткам восстановиться от лучевого повреждения, но клиническая достоверность данного факта в лечении костных метастазов остается сомнительной.
Радиоизотопы, используемые для лечения костных метастазов, могут относиться к двум категориям:	
•	специфические для особых типов опухолей - йод  I131 , MIBG 131I; 
•	специфические для костных поражений: фосфор 32 Р, стронций 89Sr, самарий 153Sm, иттрий 90Y, рений 136Re.                                                                         Изотопы, которые используются для лечения метастазов РМЖ в кости, относятся к группе костноспецифичных.
	Радиоактивный фосфор (32Р) был одним из первых специфичных изотопов, используемых в медицине. Этот изотоп впервые был применен в лечении эритроцитоза, когда под действием последнего значительно снизилась выработка эритроцитов в результате захвата изотопа костным мозгом. 32 Р является чистым бетта-излучателем с периодом полураспада 14,3 дней. Бетта-частицы имеют максимальную энергию 1,7 meV c проникающей способностью в несколько мм. Отсутствие гамма-излучения при распаде 32Р означает невозможность визуального наблюдения, но в то же время исключает проблемы радиационной защиты. Первые сведения об использовании радиоактивного фосфора в лечении костных опухолей датированы 1941 годом, когда он использовался при костных метастазах РМЖ и остеогенной саркоме 20. С тех пор появлялись периодические статьи, в которых с одной стороны подтверждалась эффективность 32Р, но с другой стороны, отмечалось значительное токсическое воздействие на костный мозг. Предпринимались попытки совместного применения 32Р с тестостероном, стимулирующим костный мозг. Последние сообщения по данному подходу, когда после введения тестостерона, каждые 4 дня назначалось 444 МВq 32Р свидетельствуют о том, что у 87% пациентов боль уменьшилась 22. Но в то же время, проявились значительные проблемы с костным мозгом. Попытки  снизить миелотоксичность связаны с назначение 32Р-  пирофосфата и 32Р-дифосфоната 23,19,14,32,29. Малочисленные данные об использовании обоих препаратов снова показывают на высокую противоболевую активность, но с другой стороны и на значительную косно-мозговую токсичность.
	Стронций (89Sr) является химическим аналогом кальция и когда изотоп поступает в кости, он включается в минеральную структуру. Стронций преимущественно накапливается в местах остеобластической активности и в связи с этим имеет преимущества перед фосфором. 89Sr  является бетта-излучателем, причем проникающая способность бетта-излучения составляет 8 мм. Это позволяет избирательно облучать кости в местах захвата. Препарат назначается внутривенно. Величина захвата зависит от распространенности метастатического процесса. Захват бывает большим у тех пациентов, у которых имеются обширные костные метастазы и остеобластический тип метастазирования. Тем не менее, необходимо отметить, что многие остеолитические метастазы могут иметь остеобластический компонент. Стронция в костных метастазах накапливается в 2-2,5 раза больше, чем нормальных костях. Обычная доза составляет 150 ÌBq. По данным проспективных исследований у 47-75% пациентов отмечалось уменьшение болей 21,10.Уменьшение  боли после назначения стронция наступает в период от 10 до 20 дней при средней продолжительности эффекта до 6 месяцев. Повторное лечение может проводиться только в тех случаях, когда не было зарегистрировано побочных эффектов. Эффективность метода приближается к таковой при облучении половины тела при более низкой токсичности, которая в основном связана с приходящей миелосупрессией. Последние данные акцентируют внимание на использовании стронция в целях профилактики распространения костной боли у больных с первичным локальных болевым синдромом 3,18,27,28,26.
	Самарий (153Sm) - новый изотоп, который только изучается. Он объединяет изотоп 153Sm с бифосфонатной структурой в составе 153Sm- EDMP. Данное сочетание является новым направлением в радиоизотопной терапии, так как бифосфонат обладает селективной способностью накапливаться в костях. Это дает возможность прицельного облучения зон метастатического поражения костей. 125Sm распадается с высвобождением как бетта-, так и гамма-излучения. Максимальная энергия бетта-частиц - 0,81 meV, дающая им относительно низкую проникающую способность - около 1 мм и короткий период полураспада - 46,3 час. Энергия гамма-фотона - 103 keV, что позволяет с помощью гамма-камеры получать изображения распределения и места захвата препарата. Оценка эффективности самария находится только в стадии изучения, тем не менее последние публикации свидетельствуют о том, что изотоп достаточно эффективен. По данным Harvey Turner et al. (1989); Leng et al. (1995); Ahomen et al. (1994) достоверное уменьшение боли наблюдалось у 79-82,5% пролеченных больных. Продолжительность эффекта составила от 2 до 17 недель.
	Рений (186Re - HEDP) является бетта-излучателем с максимальной энергией излучения равной 1,07 meV. В то же самое время этот изотоп в 9% обладает гамма-излучением, что позволяет выполнять диагностическое сканирование. Противоболевой эффект при использовании данного метода составил 70-80% 24,31,16 при средней продолжительности эффекта 4 недели. Но малая токсичность рения позволяет вводить этот изотоп повторно.
	В своей практике мы использовали препарат “Метастрон” фирмы “Amersharm Int.UK”. 
	В исследование было включено 12 больных РМЖ с множественными костными метастазами, сопровождающимися выраженным болевым синдромом. Все пациенты предварительно получали химиотерапию, гормонотерапию, наружное облучение метастатических очагов. Остеолитические метастазы были диагностированы у 8 больных , остеобластические у 2, у стольких же больных были выявлены смешанные метастазы. Контрольные исследования крови проводились еженедельно в течение 8 недель, а затем через 12 недель от момента введения радиоактивного стронция. Противоболевой эффект и показатели кроветворения оценивались одновременно. Благоприятными исходными гематологическими показателями считались: лейкоциты выше 3109/л и тромбоциты выше 100109/л. 89Sr вводился внутривенно медленно в дозе 1,5 МВq/kg. Всем больным было проведено по одному курсу лечения. Минимальный срок наблюдения составил 4 месяца. На момент выполнения работы мы, к сожалению, не имели шкалу оценки противоболевого эффекта, принятую ВОЗ. В связи с этим мы воспользовались оценочной шкалой, описанной С. Pizzocaro 26. Эффективность лечения оценивалась на основании уменьшения болевого синдрома и проведения обезболивающей терапии (прием наркотических и ненаркотических анальгетиков ). В связи с этим были приняты следующие критерии оценки эффективности:
1) 	отсутствие эффекта;
2) 	умеренное уменьшение боли (увеличение двигательной активности, улучшение сна, но больные вынуждены принимать анальгетики, значительно не меняя при этом режим приема и дозы препаратов);
3) 	значительное уменьшение боли (больные активны, происходит значительное  снижение потребности в анальгетиках); 
4) 	полное исчезновение боли и отказ от приема анальгетиков.
	В результате проведенного лечения костных метастазов радиоактивным стронцием были получены следующие результаты: эффекта не было получено у 4 больных, у 2 - наблюдалось уменьшение боли, у 5-х - значительное уменьшение боли и у одной больной был зарегистрирован полный противоболевой эффект. Таким образом, эффективность метода составила 66,7%. Уменьшение боли происходило уже спустя неделю и противоболевой эффект сохранялся в течение 1-4 месяцев (в среднем 80 дней).
	В процессе наблюдения новые болезненные метастазы  не   были зарегистрированы. В двух случаях наблюдался феномен “вспышки”, т.е. умеренное приходящее усиление боли в течение первых 24-48 часов. У 25% больных наблюдалась миелосупрессия I-II степени. Процент снижения исходного уровня составил для лейкоцитов 32% (0-72%), для тромбоцитов - 40% (0-85%). При этом пик гематологической токсичности пришелся на 4-6 неделю. Мы не обнаружили тесной взаимосвязи между исходным уровнем показателей крови и степенью их снижения в последующем. 
Наряду с субъективной оценкой эффективности лечения костных метастазов рака молочной железы была предпринята попытка объективной оценки с использованием магнитно-резонансной томографии. При МРТ-мониторинге у 2 больных была зарегистрирована полная и у 13 - частичная репарация метастатических очагов. При этом восстановление костной структуры поврежденного позвонка происходило в ранние сроки - через 1 или 1.5 месяца после инъекции радиофармпрепарата. 
	Таким образом, можно сделать вывод, что 89Sr является эффективным фармпрепаратом в лечении множественных костных метастазов РМЖ, рефрактерных к таким методам специфической терапии, как гормонотерапия, химиотерапия и дистанционная лучевая терапия. Причем химиогормонотерапия, проводимая больным на предварительном этапе, по всей вероятности способствует селекции и репопуляции наиболее резистентных клонов опухолевых клеток, что снижает эффективность проводимой в последствие терапии открытыми изотопами.
	Кроме того, ставится под сомнение распространенное мнение о том, что стронций эффективен только при остеобластических метастазах (например, при раке простаты). Наши данные свидетельствуют о том, что  и при литических метастазах ( а таких пациентов было 8) возможно применение данного препарата. Это лишний раз наводит на мысль, что большинство костных метастазов имеет смешанный тип строения. 	
К сожалению количество наших наблюдений не велико для основательных выводов, но сам факт очень интересен и мы постараемся продолжить свои исследования в этом направлении. Радиоизотопная терапия костных метастазов остается областью значительного потенциала, позволяющей современной онкологии реализовать давнюю мечту о “волшебной пуле”, которая поразила бы только опухолевую клетку и тем самым привела к разрушению опухоли.

Литература:
1.	Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. -М.: Медицина,-1984.- С. 97-145. 
2.	Березкин Д.П., Семиглазов В.Ф., Екимов В.И., Ржанков С.В., Мигманова Н.Ш. Характеристика лечебных мероприятий при раке молочной железы// Вопр. Онкологии.- 1984.- №12.-С.56-62.
3.	Корытова Л.И., Карелин М.И., Сухов В.Ю., Хазова Т.В., Корытов О.В. Результаты применения радиотерапевтического препарата “Метастрон” у больных с множественными костными метастазами// Паллиативная мед. и реабилитация. - 1997.- №2.- С. 35.
4.	Левшин В.Ф. Метастазы рака молочной железы по данным вскрытий// Вопр. онкологии.- 1970.- №7- С. 23-28. 
5.	Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году. М.: Медицина.- 1997.- 192с. 
6.	Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. М.: Медицина.- 1989.- 176с. 
7.	Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Злокачественные новообразования в Российской Федерации в 1993 году. М.: Медицина, 1995.
8.	Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Основные показатели состояния онкологической помощи населению России в 1994 году.- М.: Медицина.- 1995.
9.	Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 1995 году.- М.: Медицина.-1996.- 184с. 
10.	Berna L., Carrio I., Alonso C.  Bone pain palliation with strontium-89 in breast cancer patients with bone metastases and refractory bone pain// Eur. J. Nucl. Med.- 1995.- 22(10).-P. 1101-1104. 
11.	Carty N.G., Foggiti A., Hamilton C.R. Patters of clinical metastases in breast cancer and analysis of 100 patients// Eur. J. Surg. Oncol.- 1995.- 21 (6).-P. 607-608. 
12.	Coleman R.E., Rubens R.D. The clinical course of bone metastases from breast cancer// Brit. J. Cancer.- 1987.- 55.-P. 61- 66. 
13.	Coleman R.E., Rubens R.D., Fogelman J. The bone scan flare following systemic therapy for bone metastases// J. Nucl. Med.- 1988.- 29.-P.1354-1359. 
14.	Francis M.D., Slough C.L., Tofe A.J. Disrtibution and effect of P32 EHDP in normal and bone tumor bearing dogs// J. Nucl. Med.- 1976.- 17.-P. 548. 
15.	Galasko C.S.  Incidence and distribution of bone metastases//  Clin. Orthop.- 1986.- 210.-P.14-21. 
16.	Guerra U.P., Englaro E., Cattruzzi E. Palliative therapy with rhenium-186-HEDP for bone metastases of breast cancer// Tumori.- 1997.- 83.-P.560-62. 
17.	Hoogstraten B. Adriamycin  (NSC-123127) in the treatment of advanced breast cancer: studies by the Southwest Oncology Group// Cancer Chem. Rep.- 1980. - Part 3, 6.- № 2.-P. 329-496. 
18.	Hoskin P.J. Palliation of bone metastases// Eur. J. Cancer.- 1991.- 27.-P.950-951. 
19.	Hall N., Tokars R.P., O`Mara R.E. P32 diphosphonate: a potential therapeutic agent// J. Nucl. Med.- 1975.- 16.-P.532. 
20.	Kenney J., Marinelli L., Woodarad H. Traser studies with radioactive phosphorus in malignant neoplastic disease// Radiology.- 1941.- 37.-P. 683-687. 
21.	Lee C.K., Aeppli D.M., Unger J.  Strontium-89 chloride (Metastron) for palliative treatment of bony metastases// Am. J. Clin. Oncol.- 1996.- 19(2).-P.102-107. 
22.	Maxfield J.J.R., Maxfield J.G.S., Maxfield W.S. The use of radioactive phosphorous and testosterone on metastatic bone lesions from breast and prostate// Sth. Med. J.- 1958.- 35.-P. 320. 
23.	Miller A. Radiophosphorous (P32) treatment in carcinoma of the breast and prostate. A report of 39 cases// J. Amer. Osteopath. A.S.S- 1974.-P.217. 
24.	Palmedo H., Bender H., Schomburg A.  Pain therapy with rhenium-186 HEDP in multiple bone metastases//  Nuklearmedizin.- 1996.-  35(2).-P.63-67. 
25.	Patanaphan V., Salazar O.M., Risco R. Breast cancer: metastatic patterns and their prognosis// South. Med. J.- 1988.- 81(9).-P. 1109-1112. 
26.	Pizzocaro C., Panarotto M.B., De Agostini A. Experience with 89-strontium treatment of painful osseus metastases from breast cancer// Tumori.- 1997.- 83.-P.558-559. 
27.	Robinson R., Spicer J.A., Preston D.F., Wegst A.V., Martin N.L. Treatment of metastatic bone pain with strontium-89// Nucl. Med. Biol.- 1987.- 14.-P.219-222. 
28.	Robinson R.G., Preston D.F, Schiefelbein M. Srtontium-89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases// J.A.M.A.- 1995.- 274.-P.420-424. 
29.	Werner B., Isacson C., Lundell G.  P32-pyrophosphate in treatment of persistent metastatic bone pain// Acta Radiolog. Oncol.- 1980.- 19 (fasc.).-P. 327-329. 
30.	Stoll B.A. Does the malygnancy of breast cancer vary with age?// Clin. Oncol.- 1976.- V. 2.- № 1.-P.73-80. 
31.	Virotta G., Medolago G., Arrigoni S. Rhenium-186-HEDP for treatment of painful metastases from mammary carcinoma// Tumori.- 1997.- 83.-P.563-565. 
32.	Werner B., Isacson C., Lundell G.  P32-pyrophosphate in treatment of persistent metastatic bone pain// Acta Radiolog. Oncol.- 1980.- 19 (fasc.).-P. 327-329. 

«Российский онкологический журнал. – 2000. – №5. – С. 39-41»